NM23基因在消化道肿瘤研究中的应用

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Nm23基因是Steeg在1988年首次从小鼠黑色素瘤K-1735细胞株中分离出来的能抑制肺癌转移的相关基因。原位杂交发现，其在低转移株中的表达强度是高转移株的10倍。人类nm23基因有两种，即nm23-H1和nm23-H2。其编码蛋白分别对应于核苷二磷酸激酶(NDPK)的A.B亚基。编码蛋白的氨基酸序列与NDPK的同源性分别为89%和97%，两者之间的同源性为88%[1]。人类nm23基因家族有8个，即nm23-H1.nm23-H2。周清华等人发现，NM23基因水平的低表达或杂合性缺失与各种肿瘤的高转移潜力有关。远处转移与预后不良有关，并经常伴有一些肿瘤侵入相关分子的异常。研究还表明，NM23在某些肿瘤基因组中表现为丢失。扩增和突变与转移有关，起到抑制转移基因的作用，但瘤的转移能力不一致。本文概述了NM23基因在消化道肿瘤研究中的应用。

1.食管癌。

陈峰等[3]报道，食管癌组织标本中nm23-H1蛋白的阳性表达率为54.1%（33/61），与性别、年龄、肿瘤部位、大小、病理类型和渗透程度无关；食管癌旁无淋巴结转移组nm23-H1的阳性表达率为61.5%（32/52），明显高于转移组（11.1%，1/9）；它还与术后肿瘤转移和复发有关。nm23-H1阳性表达组的术后生存率明显高于nm23-H1阴性表达组（p-0.01）。结果表明，食管癌伴肿瘤转移者nm23-H1蛋白的阳性表达率明显低于无肿瘤转移者，高表达对食管癌转移有一定作用。其低表达表明患者术后肿瘤转移和复发的可能性很大，生存时间短，预后差。因此，检测nm23-H1的表达有助于了解食管癌的生物学行为和判断预后。

2.胃癌。

Nakayama分别用Southern.Northern和Western印迹法研究胃癌患者nm23的基因表达。因此，80%的基因杂合性丧失（LOH），84%的原发灶mrna表达高于移行组织，但与临床病理特征无关。根据免疫组化法，52%的转移灶和淋巴结nm23的转移灶低于原发灶，72%的肝转移灶呈弱阳性，表明nm23的过度表达与胃癌的形成有关，减少则促进转移。在31例胃癌中，T3.T4期胃癌nm23-H1mrna显著减少，低表达者生存期缩短（p-0.02）。施秀清等[5]用原位分子杂交技术(ISH)检测112例胃癌组织中的NM32-H1mRNA表达。结果，胃癌肿瘤区。移行区和癌旁区的阳性表达率分别为42.9%.27.6%和18%，呈梯度下降趋势；无淋巴结转移胃癌的阳性率为87.2%(41/47)，有淋巴结转移的为10.8%(7/65)。88例≥3年生存者中的68.6%(24/35)NM23-H1mRNA呈阳性，3年生存者为37.9%。

结合临床数据的综合研究，Nm23-H1mrna表达率的降低与胃癌患者淋巴结的高转移有关。生存期短。相反，Nm23-H1mrna表达率的增加与淋巴结转移呈负相关，与患者生存期呈正相关，与文献报告结果一致[4、6]。因此，Nm23的检测对胃癌患者的诊断和治疗以及术后复发具有指导意义。转移预测。

3.肝癌。

Yamaguchi等[7]报道，nm23-H1在肝脏转移HCC患者中的阳性表达率为26.7%，而阴性患者为70%（p-0.05）；从生存曲线来看，nm23阳性组3年生存率为62.5%，阴性组2年以上无生存者（p-0.01）。结果表明nm23与HCC肝脏转移呈负相关，低表达者生存期短。Lizuka[8]用定量RT-PCR研究了30个HCC手术标本，仅发现nm23-H1与肝脏转移和TNM分期显著负相关，nm23-H1mrna的含量与其表达水平一致。

Boix发现，肿瘤组织中nm23-H1mrna的过度表达与HCC手术切除后小而独立的低复发有关。张松平等[9]采用免疫组化法对104例HCC进行Nm23-H1基因检测，发现HCC阳性率为51.9%，其阳性表达与是否有肝硬化(44.83%比70.59%)和门静脉癌栓相比，其nm23阳性组30.43%(14/46)比nm23阴性组72.22%(26/36)。肝癌切除术后nm23无瘤生存率超过5-10年。

4.胆道肿瘤。

Lee等[10]报道，67%低分化胆囊腺癌和50%中分化腺癌缺乏nm23-H1蛋白表达，与慢性胆囊炎组(p=0.002)明显不同，表达水平与患者生存期呈正相关(R分别为0.687、0.652，相应P值为0.01、0.016)；在胆囊良性病变中，没有发现nm23减少。所有胆总管癌，67%的原位壶腹癌和43%的壶腹癌，nm23都是中等或以上的Fujii等[11]报道72%(78/107)。

不同作者的研究成果不一致，需要进一步研究。

5.胰腺癌。

Nanamori等[12]采用免疫组化法检测31例根治性胰腺癌手术标本，发现77%的nm23/NDPK阳性表达有远程转移，与阴性组相比非常明显(p-0.02)。47例浸润性胰腺导管细胞癌中66%呈强阳性，12例良性或非浸润性胰腺外分泌瘤中只有17%呈阳性(p-0.01)；阳性组生存期短(p-0.03)，与组织分化程度呈正相关。李玉军等[13]报道，在47例胰腺癌组织中，NDPK的表达率为59.6%9.6%(28/47)，组织学为一级病例的NDPK阳性率(73.3%)明显高于三级(41.7%，P.05)；无淋巴结转移者的阳性率(80.8%)明显高于有转移者(33.3%，.01)；NDPK表达阳性者术后1年生存率(25.0%)明显高于阴性者(0%，P.05)；NDPK阳性率与胰腺癌的病理类型无关。结果表明，NM23基因对胰腺癌转移有抑制作用。

6.大肠癌。

Wang等Southern印迹法和RT-PCR技术发现，20例结直肠癌患者中，8例淋巴结和远处转移者中，4例等位基因丢失或突变，12例无转移者无上述变化。Nm23-H1等位基因缺失与低分化密切相关，生存期短。据刘勇等[14]报道，Nm23在结直肠癌组织中的阳性率为71.6%，其低表达与淋巴结转移有关(P-0.05)。齐秀恒等[15]用流式细胞手术(FCM)测量了64例结直肠癌患者的NM23和CD44基因蛋白。根据荧光指数(FI)，结果结直肠癌细胞的NM23FI值明显低于正常结直肠粘膜(P-0.001)，说明结直肠癌的发生与NM23基因的低表达有关；Dukesu'C，D期FI值(0.80±0.08)低于Dukesu'a，B期FI值(0.89±0.10，P-0.05)；临床浸润性和溃疡性结直肠癌浸润性强，转移和复发率高。赵川等[16]报道，nm23在结直肠癌淋巴结无转移组中明显高于有转移组（P-0.05），与结直肠癌淋巴结转移呈负相关。还表明，在结直肠癌中，nm23与c-erbb-2的表达呈负相关，表明c-erbb-2和nm23基因蛋白异常表达在结直肠癌的发展和淋巴结转移中起着重要作用。联合检测对判断结直肠癌的预后和淋巴结转移具有一定的价值。