胆汁淤积型肝病的治疗方法

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胆汁淤积型肝病是指由各种病因引起的胆汁形成，分泌和(或)胆汁排泄异常引起的肝损伤，肝脏的生理功能具有排毒、代谢、胆汁分泌、造血、血液储存和调节血液循环、免疫防御等功能，胆汁淤积导致肝功能损伤可使上述功能下降甚至丧失，并导致糖代谢功能障碍。目前，考虑遗传和环境因素、胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷和脂质毒性的糖尿病发病机制。

1肝病的特点是胆汁淤积型。

胆汁淤积型肝病是指由各种因素引起的胆汁形成、分泌和(或)胆汁异常排泄而引起的肝病，根据病因可分为肝细胞胆汁淤积、胆管胆汁淤积、混合胆汁淤积[1]。由各种原因引起的胆汁淤积会导致肝脏中有毒物质潴留，导致肝细胞膜和细胞超微结构的变化，导致细胞代谢伤、细胞变性、坏死，最终导致肝功能损伤、肝纤维化甚至硬化。胆汁淤积型肝病除了肝病的表现外，还可表现为瘙痒、疲劳、黄色肿瘤、粪便变化、骨骼变化、血液学变化等肝外系统[2]。

2肝脏对糖代谢的影响。

肝部是维持血糖均衡的关键人员之一，也是胰岛素关键功效的关键目标器，是维持空腹状况下内生糖的生产和輸出及进食后糖的消化、运用和储存。肝部是糖异生(GNG)和糖原分解(GL)的关键人员。GNG是指非糖类物质，如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖的全过程;GL是指动用储存在肝中的糖原供应葡萄糖。空腹状况下肝糖原分解及肝内糖异生性保持空腹血糖的平稳，进餐后，肝内在胰岛素的功效下合成糖原，以减少餐后血糖。肝内病时，肝内合成糖原工作能力降及肝内糖原输出减少，因此肝源性糖尿病的血糖特性是空腹血糖减少，而餐后血糖增高。

3糖尿病可由胆汁淤积型肝病引起。

3.1胰岛素抵抗(IR)胰岛素抵抗可能是一种基本的疾病机制。胰岛素抵抗是指该组织对胰岛素的低反应。研究发现，几乎所有肝硬化患者在胰岛素敏感性降低之前都有糖耐量异常；可以推测，胰岛素抵抗存在于肝脏，其中大部分来自肝糖原合成减少和继发性糖耐量异常。伴随着胰岛素抵抗的持续发展，进而出現高胰岛素血症，胰岛β细胞不可以相对性增加分泌量偿胰岛素抵抗，进而出現高胰岛素血症，胰岛β细胞不可以相对性增加分泌代偿胰岛素抵抗，进而出現糖耐量减少；长期胰岛β细胞代偿量增加导致其作用衰竭，发展趋势为肝源性糖尿病人HD；IR关键缘故：胆汁淤积导致肝细胞损害导致肝细胞数量降低，门体分流、DISS腔毛细血管化等，进而造成肝细胞内的胰岛素受体降低和胰岛素与肝部等人体的靶细胞受体亲和力降低，使胰岛素的生理学作用减少，而且胆汁淤积导致的慢性肝病人有胰岛素抵抗体造成，一起造成胰岛素抵抗；外周组织对胰岛素的敏感性降低；反馈调整要素和细胞因素的功效出现异常。

3.2正常状态下胰岛素受体的变化，肝细胞膜上有闲置受体，胆汁淤积型肝病时受体减少[5]，当受体减少到一定程度时，会影响肝的代谢和再生能力：（1）肝单位体积上的肝细胞数减少，受体蛋白也会相对减少；（2）肝的代谢功能下降，受体蛋白合成绝对减少；（3）肝硬细胞内质网超微结构在胆汁淤积型肝病后发生异常变化，影响受体组装，导致受体成熟。

3.3肝功能出现异常胆汁淤积性肝病时，肝功能出现明显异常，葡萄糖激酶和糖原合成酶活性下降，影响葡萄糖磷酸化和糖原合成；三羧酸循环相关酶活性也低，分别影响葡萄糖运用和转变[7]。另外造成氨基酸代谢紊乱，如一些生糖氨基酸：丙氨酸微量化提高造成胰高血糖激素增高，使糖异生作用提高，糖原分解；比较严重肝损伤时，血浆白蛋白显著降低，其组合皮质醇也降低，游离皮质醇提升提升糖异生，抑止组织细胞对糖的氧化分解；当肝细胞出現普遍病变时，胰高血糖激素、生长激素和皮质醇等在肝脏灭活降低，促使这些激素在血液中的浓度升高，造成血糖升高。

3.4脂毒胆汁淤积导致高胆固醇血症和游离胆汁酸浓度过高可根据相关方式造成胰岛素抵抗的产生及其胰岛素功能缺陷的产生及其分泌胰岛素[8]泌胰岛素[8]；Mor-vaid等[8]给狗以高脂肪饮食搭配，12周后应用活检及Northern杂交技术观查脂肪组织和肝部基因的表达情况，結果表明网底与皮下脂肪组织中的激素敏感性脂类酶（HSL）和脂蛋白脂类酶（LPL）mRNA的比例提升，而肝中的糖异生限速酶磷酸烯酸酸酯类丙酮酸酯激酶（PECK），葡萄糖6-磷酸酶mRNA各自提升160%，180%，表明内脏脂的FFAS向肝脏输入大量可造成肝中糖异生加快，进而造成IR。

糖尿病的特点是胆汁淤积型肝病。

陈晓冰等[9]观察到，胆汁淤积型肝病引起的糖尿病患者口服糖耐量试验和同步胰岛素释放试验结果表明，胆汁淤积型肝病引起的糖尿病患者餐后2小时血糖和胰岛素高于2型糖尿病，差异显著。推测其主要原因是胆汁淤积型肝病时胰岛素分泌的进行性损伤，服用糖后胰岛素的快速反应障碍，胰岛素不能及时、适当地分泌，餐后血糖的调节能力下降；由于肝硬化时侧支循环开放，口服糖后直接进入体内，肝脏对葡萄糖的吸收率下降；肝脏对葡萄糖的处理能力大大降低；胆汁淤积型肝病合并糖尿病患者的血糖增高，主要是由于肝脏和周围组织的胰岛素抵抗，葡萄糖摄入能力下降，参与糖代谢的相关酶活性下降，导致葡萄糖氧化能力下降，成减少。因此，糖尿病的血糖诊断标准尿病的血糖诊断标准应在餐后2小时检测血糖。糖尿病前或同时发生胆汁淤积；肝功能与血糖、尿糖改善或恶化诊断标准一致；没有糖尿病家族史；没有垂体、肾上腺和甲状腺疾病；胆汁淤积型肝炎、生化检查异常或组织变化、血糖、尿糖升高、消除利尿剂、血压药物、糖皮质激素和避孕药物引起的糖代谢紊乱。

5治疗糖尿病引起的胆汁淤积型肝病。

(1)基本疾病的治疗，根据病情进行保肝降酶、退黄、营养支持及对症治疗等;(2)降糖治疗，血糖升高者给予胰岛素治疗，鉴于胆汁淤积型肝病导致糖尿病的血糖特征，即空腹血糖低，餐后血糖高，可给予短效或快效胰岛素(首选速效胰岛素)治疗，如空腹血糖高，可根据病情添加基本胰岛素(甘精胰岛素或地特胰岛素)或使用预混胰岛素类似物，使血糖控制在正常水平，并动态观察血糖变化情况，调整胰岛素计划和剂量。总而言之，胆汁淤积型肝病引起的肝源性糖尿病发病较为隐蔽，显性发病较少，临床症状较轻。因此，在临床工作中要警惕胆汁淤积型肝病患者，要对血糖、尿糖、糖化血红蛋白进行常规检测，以便早期发现、早期治疗。一旦诊断，应尽快采取胰岛素等有效措施，在积极控制原发病的同时，及时控制血糖，提高病人生存率。